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喝酒臉紅易罹癌?小時候家裡窮會胖?統計學家黃彥棕來解答 採訪撰文|林婷嫻  美術設計|林洵安 2019-03-13 從統計找因果關係 人體中,有一些奇妙的因果關係。例如:小時候家裡窮,為什麼長大較胖?喝酒容易臉紅,因此易罹肝癌嗎?中研院統計所的黃彥棕副研究員說明,透過「因果中介模型」,可以找出中間究竟發生什麼事,藉此提供可能的醫療對策。 就讀醫學院、專攻生物統計的黃彥棕,與我們分享基礎的統計觀念。請放心,本篇沒有困難的數學算式。 Q: 您畢業於醫學院,為什麼沒當醫師,而是研究統計? A: 我讀大四的時候,人類基因被解碼出來,大家就在討論下一個世代的醫學和生物研究要做什麼。當基因的資料量變大,就不太可能用傳統一個分子、一個基因的方法來看,那時候覺得「量化」的訓練可能是我以後需要的,而且我本身也對數學有興趣。 其實,醫學存在大量的「不確定性」,例如,同樣的醫師看病,給 A 病人吃這個藥可以康復,但 B 病人吃同樣的藥卻不會好。換句話說: 『醫學體現了不確定性,而統計學是用來研究不確定性。』 之後我加入陳建仁老師的實驗室,研究 B 肝病毒和 C 肝病毒對於肝臟的交互作用,這跟我後來跨入「因果中介模型」的領域有關。那時候楊懷壹學長帶著我,從最基礎怎麼寫程式,手把手教我慢慢做。 後來我們發現 B 肝病毒和 C 肝病毒呈現競爭關係,它們都想佔領肝臟,通常是 B 肝病毒因為母子垂直傳染先抵達,而 C 肝病毒後到。兩個病毒交互作用,這個中介過程造成的結果很有趣──反而是肝癌機率會變低。 在陳老師實驗室研究的這個題目,對於我的學術生涯有很大的影響,包括後來到哈佛大學攻讀流行病學和生物統計,以及投入因果中介模型的研究,都是受到這個題目的啟蒙。 Q: 研究生物統計,要特別注意什麼? A: 要注意「相關性」和「因果關係」不能混淆。舉個例子,如果有人發現「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數呈現正相關,如下圖所示: https://i.imgur.com/WIoVdK3.jpg (「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數變化,呈現高度正相關。圖│研之有物(資料來源│黃彥棕)) 可能有人看了這個資料,會下一個結論:吃冰淇淋會導致你容易被鯊魚攻擊。但真的是這樣嗎?其實影響這兩者的原因是「夏天」。因為夏天人們喜歡吃冰淇淋,而夏天人們也喜歡去海邊,導致被鯊魚攻擊的次數提高。 這個例子可以用常識判斷,但生物和醫學研究不太能只靠常識。如果沒有區別「因果關係」和「相關性」的差別,有時會產生一些嚴重的後果,關係到病人的生存。 Q: 如何確認「因」和「果」的關係? A: 以醫學來說,疾病都會有一個病程,通常我們知道開頭和結尾,但不知道中間發生什麼事。 舉個例子,若我們要研究「抽菸」透過改變身體什麼機制導致「肺癌」,就能藉由因果中介模型解釋因和果中間的機制,找出肺部的腫瘤是如何發生。 https://i.imgur.com/58Yq5eL.jpg (「因果中介模型」在於找出因和果「中間」發生什麼事。例如:抽菸到肺部產生腫瘤的過程中,是因為香菸所含物質,導致細胞基因發生甲基化。圖│研之有物(資料來源│黃彥棕)) 疾病的過程常常是一個黑盒子。站在醫生的角度,通常只知道疾病的因和果,但若疾病的「因」是沒辦法被改變的,這樣對病人一點幫助也沒有。這種情況下,我們若能找出「中介因子」,就能透過追蹤或調節中介因子,來避免或降低疾病「結果」發生的可能性。 Q: 像是「肥胖」也能找出中介因子嗎? A: 肥胖的原因有很多,其中一個是:在美國已經知道「小時候家裡社經地位低」和「長大後過胖」這兩者的關係是確立的,但不知道中間的機制。我們用因果中介模型分析發現,其實這中間可能是受到基因甲基化的影響。 基因是與生俱來的,一般來說基因序列不會改變,可是每個基因的表現量會不一樣。就像鋼琴鍵盤順序不會變,但各個琴鍵可以彈出不一樣的大小聲。而甲基化的意思,就是環境因子會影響基因表現量。 我們從受試者的臀部,以 FNA (細針抽取細胞檢查)抽取脂肪細胞,作為分析基因的資料。的確發現,脂肪細胞裡一些基因的甲基化,參與中間的間接作用。也就是說,家裡社會經濟地位低,會導致脂肪細胞某一些基因甲基化的程度不太一樣;這些不太一樣的程度,可能進而導致成年時候肥胖。 https://i.imgur.com/1GWVSHc.jpg (童年的外在環境,如何影響成年肥胖?以美國受試者的資料來分析,是因為家裡吃得不健康,使得脂肪細胞一些基因甲基化。圖│研之有物(資料來源│黃彥棕)) 窮困家庭能吃飽就不容易,很難注重健康。家裡大人如果吃得不健康,小孩也會跟著吃,這個環境因素會影響下一代。因為吃的東西,會記憶在基因裡面,透過改變脂肪細胞一些基因的甲基化程度,造成長大後容易肥胖。不過,這些是以美國人為受試對象的研究,我們需要臺灣族群的研究,來了解目前臺灣人口肥胖的問題。 Q: 還有一個常見的因果關係:喝酒容易臉紅,易罹肝癌嗎? A: 喝酒容易臉紅的人,是因為肝臟代謝乙醛的基因有缺陷,導致身體缺乏解酒酵素 (ALDH2) 。這個基因缺陷,通常會讓這個人變得比較不喜歡喝酒,因為會臉紅、起酒疹、不舒服。不喝酒的話,「間接作用」就會保護肝臟。 可是另一方面,不容易代謝乙醛的基因,影響的不只是喝酒的行為,也會造成肝臟代謝毒物的效用不佳。你帶著一個有缺陷的基因,導致毒物無法代謝、累積在肝臟,這「直接作用」會對肝臟產生危險性。 與陳建仁老師和楊懷壹老師合作,我們用因果中介模型,來看這兩個機制的交互作用,發現最後對肝臟的正負作用會相互抵消。也就是說,喝酒容易臉紅的人,透過「不喝酒/肝臟易累積毒物」這兩個機制並存、相抵,不會對肝臟造成顯著的罹癌風險。 https://i.imgur.com/K4LLcaO.jpg (代謝乙醛的基因有缺陷,會造成人們不喜歡喝酒(間接作用),但肝臟也會容易累積毒物(直接作用)。兩個作用相抵,對於肝臟其實不會造成顯著的罹癌風險。圖│研之有物) Q: 研究過程中,有沒有遇到什麼困難? A: 就是……數學算式推導不出來,呵呵呵。有時候回到家會跟太太說:「我今天又把一個題目做死了。」統計學和其它領域一樣,學術研究大部分的時間都是在面對挫折。 想要特別說明的是,很多人認為因果推論是發展一個統計模型,證明 A 和 B 是因果關係。其實這是誤解,我們做因果推論,其實花很多時間在探討什麼「不是」因果關係。生活上常常要用消去法,因果推論也是。 研究上常有的合作模式是,我們先把「因果中介模型」推導出來,合作對象讀了論文再來找我們,希望用這個統計模型回答他們的問題,找出影響病程的中介因子。我們也會和醫師合作,運用去識別化的病歷和健保資料來分析。 『如果物理學家真的發明時光機,我可能就失業了。』 如果人生可以重來,就能比較同一個人這輩子有抽菸、另一輩子沒有抽菸,導致肺部腫瘤的過程機制。但因為時光機還沒被發明出來,我就可以繼續做這門統計研究。 https://i.imgur.com/qH0sA08.jpg (圖│研之有物) 延伸閱讀: 黃彥棕的個人網頁 http://www.stat.sinica.edu.tw/personinfo/?sysid=5017880 YT Huang, JR Freeman, HI Yang, J Liu, MH Lee and CJ Chen. Mediation of Hepatitis B and C on Mortality. European Journal of Epidemiology 2016, 31:625-633. https://doi.org/10.1007/s10654-016-0118-x 黃彥棕,〈因果中介模型〉。科技部自然科學簡訊,第 31 卷第 1 期,研究新領域報導。 https://www.most.gov.tw/most/attachments/f185e50e-3882-4c62-86ed-22b23b12991a JR Freeman, S Chu, T Hsu and YT Huang. Epigenome-wide association study of smoking and DNA methylation in non-small cell lung neoplasms. Oncotarget 2016. 7:69579. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11831 YT Huang. Joint Significance Tests for Mediation Effects of Socioeconomic Adversity on Adiposity via Epigenetics. Annals of Applied Statistics 2018,12:1535-1557. http://dx.doi.org/10.1214/17-AOAS1120 S Shih, YT Huang and HI Yang. A Multiple Mediator Approach to Quantify the Effects of ADH1B and ALDH2 Genes on Hepatocellular Carcinoma Risk. Genetic Epidemiology 2018, 42:394-404. https://doi.org/10.1002/gepi.22120 #基因 #大數據 #癌症 #統計學 #統計所 #肥胖 #因果中介模型 #人體 出處:研之有物 網址: https://research.sinica.edu.tw/huang-yen-tsung-biostatistics-cancer-adiposity/ 生活處處有統計 ∠( ᐛ 」∠)_


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喝酒臉紅易罹癌?小時候家裡窮會胖?統計學家黃彥棕來解答 採訪撰文|林婷嫻  美術設計|林洵安 2019-03-13 從統計找因果關係 人體中,有一些奇妙的因果關係。例如:小時候家裡窮,為什麼長大較胖?喝酒容易臉紅,因此易罹肝癌嗎?中研院統計所的黃彥棕副研究員說明,透過「因果中介模型」,可以找出中間究竟發生什麼事,藉此提供可能的醫療對策。 就讀醫學院、專攻生物統計的黃彥棕,與我們分享基礎的統計觀念。請放心,本篇沒有困難的數學算式。 Q: 您畢業於醫學院,為什麼沒當醫師,而是研究統計? A: 我讀大四的時候,人類基因被解碼出來,大家就在討論下一個世代的醫學和生物研究要做什麼。當基因的資料量變大,就不太可能用傳統一個分子、一個基因的方法來看,那時候覺得「量化」的訓練可能是我以後需要的,而且我本身也對數學有興趣。 其實,醫學存在大量的「不確定性」,例如,同樣的醫師看病,給 A 病人吃這個藥可以康復,但 B 病人吃同樣的藥卻不會好。換句話說: 『醫學體現了不確定性,而統計學是用來研究不確定性。』 之後我加入陳建仁老師的實驗室,研究 B 肝病毒和 C 肝病毒對於肝臟的交互作用,這跟我後來跨入「因果中介模型」的領域有關。那時候楊懷壹學長帶著我,從最基礎怎麼寫程式,手把手教我慢慢做。 後來我們發現 B 肝病毒和 C 肝病毒呈現競爭關係,它們都想佔領肝臟,通常是 B 肝病毒因為母子垂直傳染先抵達,而 C 肝病毒後到。兩個病毒交互作用,這個中介過程造成的結果很有趣──反而是肝癌機率會變低。 在陳老師實驗室研究的這個題目,對於我的學術生涯有很大的影響,包括後來到哈佛大學攻讀流行病學和生物統計,以及投入因果中介模型的研究,都是受到這個題目的啟蒙。 Q: 研究生物統計,要特別注意什麼? A: 要注意「相關性」和「因果關係」不能混淆。舉個例子,如果有人發現「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數呈現正相關,如下圖所示: https://i.imgur.com/WIoVdK3.jpg (「吃冰淇淋」和「被鯊魚攻擊」的次數變化,呈現高度正相關。圖│研之有物(資料來源│黃彥棕)) 可能有人看了這個資料,會下一個結論:吃冰淇淋會導致你容易被鯊魚攻擊。但真的是這樣嗎?其實影響這兩者的原因是「夏天」。因為夏天人們喜歡吃冰淇淋,而夏天人們也喜歡去海邊,導致被鯊魚攻擊的次數提高。 這個例子可以用常識判斷,但生物和醫學研究不太能只靠常識。如果沒有區別「因果關係」和「相關性」的差別,有時會產生一些嚴重的後果,關係到病人的生存。 Q: 如何確認「因」和「果」的關係? A: 以醫學來說,疾病都會有一個病程,通常我們知道開頭和結尾,但不知道中間發生什麼事。 舉個例子,若我們要研究「抽菸」透過改變身體什麼機制導致「肺癌」,就能藉由因果中介模型解釋因和果中間的機制,找出肺部的腫瘤是如何發生。 https://i.imgur.com/58Yq5eL.jpg (「因果中介模型」在於找出因和果「中間」發生什麼事。例如:抽菸到肺部產生腫瘤的過程中,是因為香菸所含物質,導致細胞基因發生甲基化。圖│研之有物(資料來源│黃彥棕)) 疾病的過程常常是一個黑盒子。站在醫生的角度,通常只知道疾病的因和果,但若疾病的「因」是沒辦法被改變的,這樣對病人一點幫助也沒有。這種情況下,我們若能找出「中介因子」,就能透過追蹤或調節中介因子,來避免或降低疾病「結果」發生的可能性。 Q: 像是「肥胖」也能找出中介因子嗎? A: 肥胖的原因有很多,其中一個是:在美國已經知道「小時候家裡社經地位低」和「長大後過胖」這兩者的關係是確立的,但不知道中間的機制。我們用因果中介模型分析發現,其實這中間可能是受到基因甲基化的影響。 基因是與生俱來的,一般來說基因序列不會改變,可是每個基因的表現量會不一樣。就像鋼琴鍵盤順序不會變,但各個琴鍵可以彈出不一樣的大小聲。而甲基化的意思,就是環境因子會影響基因表現量。 我們從受試者的臀部,以 FNA (細針抽取細胞檢查)抽取脂肪細胞,作為分析基因的資料。的確發現,脂肪細胞裡一些基因的甲基化,參與中間的間接作用。也就是說,家裡社會經濟地位低,會導致脂肪細胞某一些基因甲基化的程度不太一樣;這些不太一樣的程度,可能進而導致成年時候肥胖。 https://i.imgur.com/1GWVSHc.jpg (童年的外在環境,如何影響成年肥胖?以美國受試者的資料來分析,是因為家裡吃得不健康,使得脂肪細胞一些基因甲基化。圖│研之有物(資料來源│黃彥棕)) 窮困家庭能吃飽就不容易,很難注重健康。家裡大人如果吃得不健康,小孩也會跟著吃,這個環境因素會影響下一代。因為吃的東西,會記憶在基因裡面,透過改變脂肪細胞一些基因的甲基化程度,造成長大後容易肥胖。不過,這些是以美國人為受試對象的研究,我們需要臺灣族群的研究,來了解目前臺灣人口肥胖的問題。 Q: 還有一個常見的因果關係:喝酒容易臉紅,易罹肝癌嗎? A: 喝酒容易臉紅的人,是因為肝臟代謝乙醛的基因有缺陷,導致身體缺乏解酒酵素 (ALDH2) 。這個基因缺陷,通常會讓這個人變得比較不喜歡喝酒,因為會臉紅、起酒疹、不舒服。不喝酒的話,「間接作用」就會保護肝臟。 可是另一方面,不容易代謝乙醛的基因,影響的不只是喝酒的行為,也會造成肝臟代謝毒物的效用不佳。你帶著一個有缺陷的基因,導致毒物無法代謝、累積在肝臟,這「直接作用」會對肝臟產生危險性。 與陳建仁老師和楊懷壹老師合作,我們用因果中介模型,來看這兩個機制的交互作用,發現最後對肝臟的正負作用會相互抵消。也就是說,喝酒容易臉紅的人,透過「不喝酒/肝臟易累積毒物」這兩個機制並存、相抵,不會對肝臟造成顯著的罹癌風險。 https://i.imgur.com/K4LLcaO.jpg (代謝乙醛的基因有缺陷,會造成人們不喜歡喝酒(間接作用),但肝臟也會容易累積毒物(直接作用)。兩個作用相抵,對於肝臟其實不會造成顯著的罹癌風險。圖│研之有物) Q: 研究過程中,有沒有遇到什麼困難? A: 就是……數學算式推導不出來,呵呵呵。有時候回到家會跟太太說:「我今天又把一個題目做死了。」統計學和其它領域一樣,學術研究大部分的時間都是在面對挫折。 想要特別說明的是,很多人認為因果推論是發展一個統計模型,證明 A 和 B 是因果關係。其實這是誤解,我們做因果推論,其實花很多時間在探討什麼「不是」因果關係。生活上常常要用消去法,因果推論也是。 研究上常有的合作模式是,我們先把「因果中介模型」推導出來,合作對象讀了論文再來找我們,希望用這個統計模型回答他們的問題,找出影響病程的中介因子。我們也會和醫師合作,運用去識別化的病歷和健保資料來分析。 『如果物理學家真的發明時光機,我可能就失業了。』 如果人生可以重來,就能比較同一個人這輩子有抽菸、另一輩子沒有抽菸,導致肺部腫瘤的過程機制。但因為時光機還沒被發明出來,我就可以繼續做這門統計研究。 https://i.imgur.com/qH0sA08.jpg (圖│研之有物) 延伸閱讀: 黃彥棕的個人網頁 http://www.stat.sinica.edu.tw/personinfo/?sysid=5017880 YT Huang, JR Freeman, HI Yang, J Liu, MH Lee and CJ Chen. Mediation of Hepatitis B and C on Mortality. European Journal of Epidemiology 2016, 31:625-633. https://doi.org/10.1007/s10654-016-0118-x 黃彥棕,〈因果中介模型〉。科技部自然科學簡訊,第 31 卷第 1 期,研究新領域報導。 https://www.most.gov.tw/most/attachments/f185e50e-3882-4c62-86ed-22b23b12991a JR Freeman, S Chu, T Hsu and YT Huang. Epigenome-wide association study of smoking and DNA methylation in non-small cell lung neoplasms. Oncotarget 2016. 7:69579. https://doi.org/10.18632/oncotarget.11831 YT Huang. Joint Significance Tests for Mediation Effects of Socioeconomic Adversity on Adiposity via Epigenetics. Annals of Applied Statistics 2018,12:1535-1557. http://dx.doi.org/10.1214/17-AOAS1120 S Shih, YT Huang and HI Yang. A Multiple Mediator Approach to Quantify the Effects of ADH1B and ALDH2 Genes on Hepatocellular Carcinoma Risk. Genetic Epidemiology 2018, 42:394-404. https://doi.org/10.1002/gepi.22120 #基因 #大數據 #癌症 #統計學 #統計所 #肥胖 #因果中介模型 #人體 出處:研之有物 網址:https://research.sinica.edu.tw/huang-yen-tsung-biostatistics-cancer-adiposity/ 生活處處有統計 ∠( ᐛ 」∠)_

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