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B型肝炎疫苗的誕生，和臺灣的B肝「清零」計畫——臺灣大學醫學院倪衍玄院長專訪作者：蔣維倫｜科技大觀園特約編輯 110/08/10 你未滿35歲嗎？恭喜，你是免除肝癌威脅的新生代！半世紀以前，台灣人淪陷在B型肝炎病毒的輪迴裡。出生的那一刻，就被上一代感染B型肝炎病毒；成人後育子、再傳染給下一代；3, 40歲時，身體逐漸被病毒消磨、損耗，從肝炎→肝硬化→肝癌而死。病毒從母傳子、子再傳孫，永無止盡，堪稱一場永遠無法醒來的噩夢。數十年前，B型肝炎在台灣的盛行率居然高達20% ！換言之，每五人就有一人終身帶有病毒，注定落入「肝癌三部曲」的詛咒。然而，就在四十多年前，一群勇敢的科學家、政治家，力排眾議、引入劃世代的B型肝炎疫苗，讓超過九成的新生兒，一出生就有抵抗力，就此斬斷了病毒的邪惡詛咒。讓我們搭著時光機，隨著臺灣大學醫學院倪衍玄院長，回到半個世紀以前，來到那個奇蹟的世代。一窺B肝疫苗和台灣的淵源，以及它未來的發展吧！發現B型肝炎病毒的歷史 B型肝炎病毒是頑強、難以清除的對手。母子傳染、潛伏期長的特性，很難斬斷傳播鏈；且病毒的 DNA 能鑲進人體細胞的基因，同時病毒的 DNA 能長期、穩定地存在宿主細胞，使藥物治療難以根除。因此在公衛政策上，想清除B型肝炎，最可行的方法，就是全面替新生兒接種疫苗，讓病毒從源頭消失。而B型肝炎也是種奇特的疾病，歐美各國少見，但在東亞卻特別盛行，因此上個世紀的台灣科學家，都希望能有疫苗，幫助國人克服B肝。疫苗科學、生物技術在20世紀後半，開始有了高速發展，我們渴望的疫苗，慢慢地露出了曙光。 https://i.imgur.com/kmx3dr7.jpg (各國慢性B型肝炎的盛行率。圖/科技大觀園) 1965年，美國科學家巴魯克·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg, 1925-2011）發現B肝患者體內，有一種健康人缺乏的蛋白質圓形顆粒，大小約22 nm，後來被證實為B型肝炎表面抗原（HBsAg）。重要的是，B型肝炎表面抗原，不僅在分佈在病毒表面，更是病毒結合細胞的關鍵蛋白。換句話說，若以B型肝炎表面抗原作為疫苗，讓體內產生對應的抗體，就能中和、阻止病毒侵入細胞；因此從發現之初，B型肝炎表面抗原，就被科學界做為B肝疫苗的突破口。科學家從帶原者的血清中萃取B肝表面抗原，經純化、消毒後，製成了試驗用的疫苗。歷經長年的研究，法國巴斯德、美國默克藥廠分別在 1975 和 1978年，開始對成人進行臨床試驗。當時仍是病毒肆虐的台灣，也慢慢地和藥廠合作，希望能在台灣進行B肝疫苗的計畫。試驗隔年，兩藥廠的疫苗都證實有高效的保護力（皆超過 80%）。喜出望外的台灣科學家，試圖推動本土的試驗；但沒想到，卻遭到了意料之外的阻礙。天時、地利與人和，B肝疫苗在台灣的歷史 B肝疫苗和台灣的淵源，要從一個已經不存在的組織說起。臨近青島西路，面向公園路的台大牙科部，在半世紀以前，仍是美國海軍第二研究所（NAMRU-2, U. S. Naval Medical Research Unit No.2），美國華盛頓大學經常派學者來台進行研究。1972年，畢斯里博士（Dr. Robert Palmer Beasley. 1936-2012）循此管道第二次訪台，想對付台灣的B型肝炎。美國默克藥廠於1978年，展開成人B肝疫苗試驗，隔年展現出優異的保護力。畢斯里團隊即想在台灣，推動兒童的B肝疫苗試驗，試圖從源頭斬斷「肝癌三部曲」的詛咒，然而，卻遭到了輿論和媒體的阻礙。當年台灣的醫藥法規不健全，並沒有臨床試驗法規，因此團隊只能在幼稚園向父母尋求同意。未料消息曝光後，媒體開始出現負面批評，如：拿台灣小孩當白老鼠、為何讓洋人在台灣做試驗等。畢思計畫只得暫停計畫，有待重新啟動的契機。畢斯里透過牽線，向時任政務委員的李國鼎先生說明計畫。討論之後，李國鼎認定此疫苗的重要性，即安排再向行政院院長－孫運璿說明。孫院長大受震撼，也認同B肝疫苗對台灣的未來極為重要。而李政委還將當時在WHO（世界衛生組織）任職的許子秋挖角回來，於1981年接任衛生署長。許署長熟稔疫苗政策，早在 1965 年就向日本募得50萬份的小兒麻痺疫苗來台。就此，B肝疫苗在台灣政治面的障礙漸被移除。 1983年，B肝疫苗在台灣新生兒的臨床試驗大獲成功，保護力超過九成！有了本地的試驗結果支持，台灣開始在1984年，為高危險新生兒施打B肝疫苗（如：孕婦B肝帶原）；1986年，所有新生兒都接種B肝疫苗。因為這群無畏的科學家、政治家，讓1984年後出生的台灣人，就此脫離了「肝癌三部曲」的輪迴，也讓台灣成為全球第一個推行全民B肝疫苗政策的國家。台灣當年的B肝疫苗政策發展，可謂天時、地利、人和。因為要推動全國性的B型肝炎疫苗施打計劃，該國需要一定的國力，換言之，政府要有相當的財力、扎實的科學研究實力。在上世紀80年代，台灣剛好備齊上述所有條件。而當時的政治環境，也比較允許推動「國家說什麼，全民跟著做什麼」的政策。現在回頭來看，此決定對台灣非常重要，扭轉了全體未來台灣小孩的命運。疫苗政策推動十多年，就已看到驚人的效果。1997 年，《新英格蘭醫學期刊/The New England Journal of Medicine》刊出了台灣對幼兒肝癌的研究。數據顯示，1984 年後出生的小孩，兒童肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma）幾乎被消除殆盡。換言之，在B肝疫苗介入以前，台灣幼童的肝癌，幾乎全部都是跟B肝病毒有關的肝細胞癌；疫苗介入後，該癌症逐年減少。近年來，幼童的肝細胞癌已相當罕見了。而近年的研究也發現，35歲以下族群、也就是全面施打的世代，B肝帶原比例降到1%以下，台北市甚至小於0.5%。我們可以預期，再過3, 40年的台灣，B型肝炎和相關的疾病，會越來越不重要、甚至變成極為罕見的疾病。 https://i.imgur.com/MX0IqK6.png (1984年（B肝疫苗接種政策）之前、之後的6~9歲兒童，每十萬人的肝癌發生率。圖/科技大觀園) 為什麼B肝疫苗不像流感疫苗，需要每年打？ B肝病毒是DNA病毒，相對於RNA病毒（如：流感病毒、冠狀病毒等），突變的速度較慢，其各地的B型肝炎病毒，表面抗原不易出現頻繁的突變，因此不像流感疫苗，需要每年調整抗原。而且雖然台灣和其他國家流行的B型肝炎病毒，有著各自的亞型，但科學家發現，B肝疫苗誘導的中和抗體，都可以有效辨認、中和各種亞型的B肝病毒，因此不用特別針對各亞型重新設計疫苗。而根據研究，新生兒接種B肝疫苗所帶來的血清抗體濃度，可以保持相當久的時間，半衰期長達10年；而根據1,200名台灣青少年的追蹤研究，認為在15歲以前，可能不需要考慮補打加強針。換言之，新生兒甫出生時施打的疫苗所誘導的抗體，到了她們長大成人，仍有相當比例的人，其體內抗體濃度仍保持一定水平，可抵禦病毒感染。而除了優秀的體液免疫（humoral immunity），我們也發現，B肝疫苗也誘發、訓練出優秀的細胞免疫（cellular immunity）。從台大的入學體檢裡，偶爾會發現體內沒有B肝表面抗原抗體（anti-HBs）的學生。我們邀請那些體內已經沒有抗體的大學生，再補打1劑加強針。結果發現，她們體內抗體都能夠快速的回升，證明了記憶型B細胞（memory B cells）還記得B肝抗原。而那些成年人血液裡的B細胞，在實驗室裡用B肝表面抗原刺激後，也可以觀察到細胞活化、產生cytokine（細胞激素）的反應。實驗室裡的細胞研究，也可推論新生兒時期接種的疫苗，成功地訓練出一批長期存活的記憶型B細胞，提供人體多年的保護。而在2004年針對台灣青少年的論文發現，研究團隊替63名體內已無抗體的青少年（15歲）施打加強針後，有61人（96.8%）成功誘發抗體，更顯示了新生兒時代的B肝疫苗，已訓練出高效的細胞免疫。綜上所述，即使少部分成人體內沒有抗體，但其中絕大多數的人，體內B細胞在幼時接種的疫苗訓練之下，已演化成長期的記憶型B細胞，在遇到病毒或加強針後，可以快速分泌抗體、擊退來敵。雖然學理上，蛋白質疫苗偏向誘發體液免疫，但從上述觀察可以發現，台灣施打的B肝疫苗雖然也是蛋白質疫苗，但也能夠成功地誘發出細胞免疫。因此不可直接認為「蛋白質類型疫苗對於誘發細胞免疫比較弱」，而是每種疫苗的特性都不一樣，需要個別地長年研究，才能更了解該疫苗的長期效果。 B肝疫苗現今的新發展？ 1986年，酵母菌的B肝蛋白質重組疫苗上市，而台灣於1992年全面改打由酵母菌生產的疫苗。換言之，酵母菌B肝重組蛋白疫苗擁有近40年的安全數據，相當可靠，而且保護力約95%，是款相當安全、高效的疫苗。近年來，以色列藥廠開發的新重組蛋白疫苗，除了內含B肝表面抗原，還加入了pre S1和pre S2蛋白，使疫苗抗原更接近真實的病毒，希望能達到更全面的保護力。而在佐劑方面，目前B肝疫苗的佐劑多為鋁鹽。美國藥廠新開發的B肝疫苗，其佐劑使用CpG。此佐劑是經設計合成的核酸，能模仿細菌DNA的訊號，讓人體拉起病原體入侵的假警報，以招喚更多免疫細胞接觸疫苗抗原，產生更強的免疫力。在刺激免疫反應上，CpG可能比鋁鹽的效果更好。美國藥廠新開發的B肝疫苗優點是只需兩劑，間隔1個月（台灣現有新生兒B肝疫苗，接種三劑，時程是第0, 1, 6個月）。但此疫苗有個很大的弱勢，它缺乏小孩的臨床試驗，因此只開放給成人接種；而若想根除B型肝炎，在新生兒接種才能取得最好的效益，因此台灣未進口此疫苗。台灣的B型肝炎「清零」計畫？如本文最初所述，B型肝炎病毒極為頑強，能潛藏在細胞、藥物難以殺滅。為了達到治癒的目的，部分團隊開發治療用的DNA疫苗，希望能誘導出更強的免疫細胞，找出、消除藏有病毒的細胞。可惜目前仍在實驗室階段，未進入臨床試驗。目前台灣使用的疫苗保護力非常好，並且也能貫徹一出生就施打的公衛政策，所以在年輕世代（35歲以下）裡，B肝帶原率已低至0.5%。我們發現，那些極少數體內有病毒的年輕人，其母親多數也是B肝帶原者。因此若想達到台灣的「B肝清零」計畫，可以採用兩種策略： 1. 若B肝帶原的女性懷孕，在接近生產（懷孕的最後一期）的時候，服用抗病毒藥，盡可能地將體內的病毒量壓低，將垂直感染的可能性降到最低。 2. 若母親不願意或不方便吃藥，那麼新生兒從一出生就開始接種疫苗，並且緊密地追蹤、治療，在感染風險的最早期，就給予醫療介入，讓新生兒有著最好的控制，盡可能讓B肝病毒的循環，停在上一代。 https://i.imgur.com/gcBeM1m.jpg (大家一起努力，讓B肝病毒循環停下。圖／pixabay) 資料來源：蔣維倫 (2021) B 肝疫苗及台灣的肝炎聖戰——疫苗科學的里程碑（三）。泛科學 https://pansci.asia/archives/322095 臺灣大學醫學院倪衍玄院長專訪。2021/07/07 楊玉齡, 羅時成 (1999) 肝炎聖戰：台灣公共衛生史上的大勝利。天下文化 https://www.books.com.tw/products/0010733035 Yu-Cheng Lin, Mei-Hwei Chang, Yen-Hsuan Ni, Hong-Yuan Hsu, Ding-Shinn Chen (2003) Long-Term Immunogenicity and Efficacy of Universal Hepatitis B Virus Vaccination in Taiwan. The Journal of Infectious Diseases. https://academic.oup.com/jid/article/187/1/134/798445?login=true Chun-Yi Lu, Bor-Luen Chiang, Wei-Kuang Chi, Mei-Hwei Chang, Yen-Hsuan Ni, Hsu-Mei Hsu, Shiing-Jer Twu, Ih-Jen Su, Li-Min Huang, Chin-Yun Lee (2004) Waning immunity to plasma-derived hepatitis B vaccine and the need for boosters 15 years after neonatal vaccination. Hepatology. https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.20490 VBI Vaccines Announces Publication of Results from a Phase 4 Study of VBI’s Prophylactic 3-Antigen Hepatitis B Vaccine in Vaccine. VBI Vaccines Inc. 2021/01/15 https://www.vbivaccines.com/press-releases/results-of-phase-4-hepatitis-b-study/ Heplisav B. European Medicines Agency. 2021/01/03 https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/heplisav-b #B型肝炎 #B肝疫苗40周年 #肝炎 #疫苗出處：科技大觀園網址： https://scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=2531c806-e6ab-4b07-98cb-dd42347e14aa 感謝B肝清零計畫讓我們這些新生代不再受B肝之苦身邊應該有聽過一些長輩有B型肝炎吧(?) 在更早以前有B肝的人比例算蠻高的 20%耶